昆明醫科大學第三附屬醫院楊潤祥團隊發現營養制劑中胱/半氨酸通過激活mTORC1和清除ROS促進結腸癌生長和耐藥
2021年5月28日，昆明醫科大學第三附屬醫院楊潤祥教授和中科院昆明動物研究所陳策實研究員團隊在Signal transduction and targeted therapy上發表了題為Cyst(e)ine in nutrition formulation promotes colon cancer growth and chemoresistance by activating mTORC1 and scavenging ROS的最新原創性研究成果。該研究發現腸內外營養中的胱/半胱氨酸成分通過激活mTORC1促進結腸癌生長，同時還可通過合成GSH幫助消除ROS促進結腸癌發生化療抵抗，剝奪胱氨酸的飲食可抑制結腸癌移植瘤生長和增加對奧沙利鉑的敏感性。
結直腸癌患者因腸道梗阻、癌性消耗和手術等因素常存在營養不良，腸內外營養在此類病人的營養支持治療中具有重要作用；然而營養制劑中非必需氨基酸成分對腫瘤的影響尚缺乏充分研究。
該研究通過回顧性隊列研究（n=1378）分析了腸外營養制劑中各氨基酸成分對消化道腫瘤病人生存的影響，并發現接受添加半胱氨酸腸外營養支持的消化道腫瘤病人，其總生存期較未添加者顯著縮短（P <0.001）。一方面，胱氨酸在體外實驗和免疫缺陷小鼠中均明顯地促進了結腸癌的生長，其機制主要是通過抑制GCN2-ATF4軸信號轉導進而抑制SESN2轉錄，導致mTORC1激活；mTORC1抑制劑雷帕霉素或依維莫司可以阻斷胱氨酸誘導的腸癌細胞增殖。另一方面，胱氨酸會誘導結腸癌細胞對奧沙利鉑和伊立替康產生耐藥，其機制主要是通過合成谷胱甘肽幫助清除化療誘導產生的細胞毒產物活性氧，從而保護細胞免于化療誘導的凋亡。本研究證實胱氨酸剝奪飲食可顯著減緩小鼠結腸癌移植瘤的生長和增加對奧沙利鉑治療的敏感性，且不影響小鼠體重的正常增長。因此，胱氨酸可能是營養支持中影響結直腸腫瘤進展的關鍵氨基酸成分，限制營養制劑中胱氨酸的含量或可改善結腸直腸癌患者的生存。
該項工作昆明醫科大學第三附屬醫院楊潤祥教授和中科院昆明動物研究所陳策實研究員為本文的共同通訊作者，昆明醫科大學博士研究生吳皎、劉思呈及MD Anderson癌癥中心Sai-Ching Jim Yeung教授為本文共同第一作者。該工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目的資助。
論文
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工作模式圖
TPN,全腸外營養；NAC , N-乙酰半胱氨酸；BSO,丁硫氨酸；cpt-11,伊立替康；GSH,谷胱甘肽；ROS,活性氧
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00581-9
